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Pubmed GIST文献月评第十三期(Dec 2017)

北京大学肿瘤医院消化内科2018-07-10 10:42:28

本期GIST月评检索了来自Pubmed 2017.11.26-2017.12.25GIST相关文献,共33篇,其中中国学者GIST文献7篇。本期精品内容很多,主要推荐热点为:FOXF1基因可能是GIST重要调控因子;Joensuu年度重量级综述;北大肿瘤季加孚院长作为主编针对JCO前期发表的野生型GIST手术研究一文,从不同角度深入讨论的4篇述评约稿。

本次文献检索得到了来自诺华医学部郭海军、辉瑞市场部范雯霏的大力帮助,特表感谢。

本期月评是以GIST月评工作组名义正式推出的第一期,希望能得到各位前辈、同道的批评与指正!

GIST重量级

>>> 1、FOXF1操纵着GIST的核心调控轴

Leili Ran, Yuedan Chen, JessicaSher, et al.

美国纽约MemorialSloan Kettering癌症中心肿瘤与发病学系

Cancer Discovery,DOI:10.1158/2159-8290,IF=20.011

摘要:治疗反应离不开上下游通路的完美配合。KIT是GIST领域的一线明星无人否认,作者通过该文隆重推出FOXF1这一黑马。FOXF1是FOX转录因子家族一员,作者运用各种手段,从挖掘到验证,证实在GIST中FOXF1是KIT和ETV1的重要调控分子。FOXF1通过调控染色质开放性、维持增强子活性等途径操纵着ETV1-KIT核心转录轴。此外,FOXF1特异表达于GIST中,阳性表达率为98.06%,并且是维持GIST细胞与肿瘤生长必不可少的分子。

简评

大大boss来了,除了临床试验类文章,这应该是GIST领域发表的影响力最高的一篇体外研究文章,Memorial Sloan Kettering癌症中心不愧是全球的标杆,向他们致敬。这篇文章对于未接触过转录调控机制研究的人或许有些理解困难,会被顺式元件、反式因子、启动子、增强子等名词搞晕头,不必纠结这些,FOX家族被誉为转录因子中的先锋因子,其调控作用不言而喻,本文围绕FOX家族中的FOXF1及另一重要的KIT调控因子ETV1讲故事,故事梗概:1)组学比较分析发现,GIST中除了已被证实的ETV1调控KIT外,好像其背后还有更大的boss发号施令,FOXF1可能是幕后大boss,FOXF1特异性表达在GIST中,并且在GIST中阳性表达率达98.06%;2)FOXF1是幕后大boss的证据确凿么?作者使出浑身解数提交证据,攻击ETV1,对KIT有皮外伤,对FOXF1毫发无伤,但攻击FOXF1,ETV1和KIT也落荒而逃,这证据杠杠的;3)故事以FOXF1对维持GIST细胞和肿瘤生长必不可少而完美落幕。结束语:FOXF1是否可成新的诊断marker,听听大家意见。

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科高静副研究员)


>>> 2、胃肠间质瘤

Margaret von Mehren and Heikki Joensuu.

Fox Chase Cancer Center,USA

J Clin Oncol. 2017 Dec8: JCO2017749705. doi: 10.1200/ JCO.2017.74.9705.

背景:Mehren和Joensuu 12月8日在线发表于JCO的综述值得同道们一览为快,综述分临床表现、少见症候群、分期、活检、组织病理和分子诊断、危险度分级、局限期和广泛期GIST治疗等8个部分展开。

① 临床表现方面,文章指出有接近20%的患者确诊时已发生远处转移,常见转移途径是腹腔和肝脏,而肺、骨和脑转移少见。青少年和有症候群的GIST中20%~60%可以发生淋巴结转移。

② 少见症候群包括NF1、Carney-Stratakis综合症和Carney三联征。NF1表现为带有NF1突变的小肠多发GISTs;Carney-Stratakis综合症是一种胚系突变的罕见遗传病,主要驱动基因为SDH复合体,患者常在年轻时发生胃GIST和副神经节瘤;而Carney三联征属于非遗传病,包括年轻女性的胃多发GISTs、副神经节瘤和肺软骨瘤,但多数也不全部包涵三联,也可表现为肾上腺皮质瘤或食管平滑肌瘤,分子病理表现为表观遗传学上SDHC的灭活(过度甲基化)。

③ 分期方面强调了直肠或十二指肠部位可以选择MRI。

④ 活检方面认为内镜下空芯针活检是安全的,但有可能低估了核分裂数。经腹穿刺活检是否会引起种植转移存在争议,但如果决定手术并接受伊马替尼的辅助治疗,操作对预后没有影响。还有小样本的资料认为小GIST的活检对结果影响也不大。

⑤ 组织病理和分子诊断方面认为微小GISTs也存在类似突变,提示相应突变在发生、发展中的作用。偶尔也监测到其他少见突变,如SETD2、SDH、BRAF、TP53、MEN1、MAX、Rb1以及FGFR和NTRK的易位。文章强调KIT和PDGFRA基因突变检测的必要性,并指出对D842V突变的病人,推荐高效的药物—BLU285。而野生型、NF1突变、SDHB缺失突变患者的有效性靶向药物资料还有限。

⑥ 危险度分级方面没有太多更新,提了一下多基因的panel和ctDNA的应用。

⑦ 局限期GIST伊马替尼术前治疗适应症为避免腹会阴联合切除的直肠、部分十二指肠和食管GIST以及可能需要全胃切除的GIST。术前需要空芯针活检,尽可能获得基因突变状态。同时需要定期监测疗效,因为部分患者可能无效或发生耐药。缺点是诊断性穿刺的核分裂像以及治疗后手术标本的核分裂像往往不能反映真实状况,尤其是直径小于10cm的肿瘤。

伊马替尼的辅助治疗方面在广泛关注时限的同时,本文强调了依从性,值得关注。在3年的辅助治疗过程中,有26%的患者因为不良反应而不是复发停药!在PERSIST5研究中甚至停药的比例达到49%。作者特别列表说明如何减轻不良反应,提高依从性,可谓用心良苦(表4)。

对于随访间隔,本文的观点值得关注。对于辅助治疗期间,推荐第一个10年每6-12个月一次影像学检查;对于辅助治疗结束后,尤其是停药2年内,建议3-4个月的间隔,因为这期间复发的可能性较大。

⑧ 针对广泛期的治疗,目前批准的伊马替尼、舒尼替尼以及瑞戈非尼适应症不必赘述。小样本的研究报告,舒尼替尼治疗5例野生型年轻患者获得1例PR和4例SD。而瑞戈非尼不仅应用于三线,对KIT 11或9突变的患者同样有效,部分对KIT17继发突变和SDH缺陷的病例有效。

广泛期患者的外科手术问题一直存在争议,我们一直讨论的是伊马替尼治疗期间的减瘤手术问题,在此不必重复。虽然目前谈论舒尼替尼或瑞戈非尼治疗期间的手术问题可能还为时尚早,但考虑到它们是VEGFR的抑制剂,因此如果需要外科急诊,应充分考虑出血风险,仔细评估可能的手术获益。

其他治疗手段如放疗,对肝脏或腹腔的单个病灶有局部控制的作用,TACE或RFA也是可选策略。

新型TKI不断在研发过程中,耐药后的联合治疗模式也在研发中,免疫治疗的作用尚不明确,但针对肿瘤的抗体、免疫检查点抑制剂以及CAR-T已经启动。

(表4. 获批GIST适应症的TKI常见不良反应和处理)

TKI和不良反应

(伊马替尼、舒尼替尼或瑞戈非尼)

处理

疲劳

伊马替尼 

舒尼替尼和瑞戈非尼 

 

评估贫血

评估贫血和甲状腺功能;考虑评估心功能

恶心和呕吐

伊马替尼 

舒尼替尼和瑞戈非尼 

 

摄取低脂饮食;止吐药物;改一日两次

止吐药物

腹泻

止泻药物;药物控制不佳需要考虑减量

皮肤毒性

皮疹:伊马替尼

手足综合症:舒尼替尼和瑞戈非尼

 

 

Steven-Johnson综合症:少见

眶周或肢端水肿:伊马替尼常见,舒尼替尼和瑞戈非尼少见

 

苯海拉明止痒,局部皮质类固醇外用;通常不处理也能恢复

治疗前:最小化手足老茧

治疗中:应用润肤霜;如果严重,应用尿素霜;减少手足部位的摩擦;药物控制不佳需要考虑减量

停止治疗

开始治疗时就监测体重;避免过量的盐摄入;利尿剂;药物控制不佳需要考虑减量

肌痉挛:三种都存在,但伊马替尼常见

监测电解质:钾、镁、磷酸盐;确保良好的温度和湿度

高血压:舒尼替尼和瑞戈非尼

监测血压;血压升高则启动抗高血压药物或增加原有降压药物剂量;药物控制不佳需要考虑减量

白细胞计数下降:三种都存在

监测血常规;评估潜在的药物相互作用;中性粒细胞显著下降时需要考虑减量

贫血:三种都存在

TKI继发的巨细胞贫血;监测血中的维生素B12、叶酸和铁等可逆因素

血小板下降:三种都存在,但伊马替尼少见

监测血常规;评估潜在的药物相互作用;血小板显著下降时需要考虑减量

转氨酶异常:三种都存在

监测肝功能;如果是伊马替尼相关则考虑一个周期的皮质类固醇治疗

甲状腺功能减退:三种都存在,但伊马替尼少见,除非已经接受甲状腺替代治疗

监测甲状腺功能,开始或增加替代治疗的剂量

简评

1、年终岁尾,以《Gastrointestinal Stromal Tumors》作为题目的大牛非Joensuu莫属;

2、文章在至少3处提到了空芯针活检问题,活检是否会引起种植转移?对核分裂数评估的准确性判断的影响如何?对预后的影响如何?对于直径小于10cmGIST,诊断性穿刺提供的核分裂像可能影响到中危和高危之间的判断?大牛都有谨慎的阐述;

3、笔者感触最深的是大牛关注了辅助治疗的依从性,而且从如何减轻不良反应方面着手,精心绘制表格,令我等从事GIST诊治工作的后生汗颜!唯有逐字逐句翻译下来,跟同道们共勉!

4、关于随访,大牛将辅助治疗期间的随访和停药后随访分开,中国的专家共识好像没有特别关注;

5、对于广泛期的减瘤手术问题,我们好像焦点一直在伊马替尼治疗过程,大牛在此谈论舒尼替尼或瑞戈非尼治疗期间的手术问题,可能为时尚早,但视角独特,未雨绸缪,值得点赞!

大牛还说,新型TKI正在研发,已有TKI与局部治疗手段的联合以及与免疫治疗的联合可能是未来方向,值得期待。

(解放军八一医院肿瘤中心刘秀峰教授)

龙在江湖

>>> 1、机器人体内胃切开术治疗贲门区胃肠间质瘤

Jian Zhao, MD, Gang Wang, MD,Zhiwei Jiang, MD,

南京大学医学院金陵医院普外科研究所

(Surg Laparosc Endosc PercutanTech 2017;00:000–000) 

背景与目的:目前很少有关于机器人胃肠道间质瘤(GISTs)切除术的应用的研究。本研究探讨位于贲门和心脏区域的GISTs患者的机器人胃切开体内缝合术的应用。

材料与方法:20141月至20168月,对11GISTs位于贲门和心脏区域的患者进行机器人胃切开体内缝合术并收集这些患者的数据。

结果:平均手术时间为82.7min,平均出血量为30.0mL,没有出现并发症。术后住院时间为3.3天。术后第14天,炎症指标恢复到术前水平。术后6个月,营养状况与手术前相似。随访25.5个月后,所有患者均存活,无复发或转移。

结论:机器人胃切开体内缝合术适用于位于贲门和心脏区的GIST患者,手术是安全可行。

简评

随着机器人手术的逐步开展,为胃肠肿瘤的外科干预提供了更多的选择。南京大学医学院金陵医院普外科研究所,将机器人手术引入了特殊部位的胃肠道间质瘤的切除缝合中,突破传统手术、和腹腔镜手术的限制,并展示了其特殊的优势。为我们对GISTs外科治疗提供了新的思路。目前的数据结果展示了机器人手术有着快捷、安全的结果。长期的治疗有效性,还需要加大样本量基础上进一步的验证。当然作为相对少见的GIST来说,目前的工作已经是十分不易了。希望在未来的研究中,加入腹腔镜手术患者数据进行对比,以进一步展示该手术的优势。是否能将该类患者的手术方式选择时将机器人手术做为首选。这些均对未来贲门区域GIST患者的外科治疗有着重要的意义。

(福建协和医院胃肠外科周永健教授)


>>> 2、胃肠道间质瘤患者中性粒细胞与淋巴细胞比例的预后意义的meta分析

Xiao-feng Luo, Lin-hua Zhou

宜春学院医学院,

Clinica Chimica Acta477 (2018) 7–12,https://doi.org/10.1016/j.cca.2017.11.029

背景与目的:据报道,嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)是多种恶性肿瘤的预后因素。然而,其对胃肠道间质瘤(GIST)患者的预后价值仍然存在争议。本研究旨在评估GIST术前NLR的预后价值。

方法:MEDLINEEMBASECochrane数据库搜索至20172月。符合条件的文章被定义为评估术前NLRGIST预后作用的研究。终点为总生存期(OS),无病生存期(DFS),无复发生存期(RFS)和临床病理参数。使用固定效应/随机效应模型计算95%置信区间(CI)的汇总风险比(HR)或优势比(OR)。

结果:总共8项研究包括1676GIST患者。 NLR升高与DFS / RFS降低有关(HR2.18,95CI1.30-3.67P= 0.003),而OSHR1.74,95CI0.63-4.84P= 0.29)。大多数亚组分析的结果与整体分析结果一致。此外,高NLR与男性,胃部病变,肿瘤大小(> 5 cm),肿瘤破裂(+),肿瘤复发(+),有丝分裂指数(>5/50 HPF)和NIH危险分类(高/中间)。

结论:术前NLR升高可能是GIST患者不良预后的生物标志物。

简评

这篇Meta分析为我们提供了展新的视角,通过术前的血液检测有就能够对GIST预后进行预测。相对术后病理等预后指标,能指导我们在更早期、术前对于预后不良的患者进行积极的干预。作者的文献的选择全面,样本量充足,恰当的统计分析,合理的分析等,得到力很有吸引力的结果。目前所知GIST的发生时KIT/PDGFR等基因获得性突变的结果。NLR在预测GIST患者预后同时,也提示肿瘤微环境、免疫系统等等都参与到了GIST的发展中。为进一步深入研究GIST肿瘤病理机制等提供重要的参考。

(福建协和医院胃肠外科周永健教授)


>>> 3、经肛门内镜微创手术(TEM)在罕见直肠肿瘤中的应用

Wu, X., Lin, G., Qiu, H.etc. 

北京协和医院基本外科

J Laparoendosc Adv Surg Tech A,doi:10.1089/lap.2017.0606 (2017). IF:1.255

背景:目前经肛门内镜微创手术(TEM)广泛应用于局灶型直肠肿瘤。罕见的直肠肿瘤有不同的良恶性分型。手术治疗为其唯一根治措施。本研究旨在探讨TEM在罕见直肠肿瘤治疗中的应用。

材料与方法:本研究回顾分析了本中心2006.4至2017.5年收治的147例经TEM治疗的罕见直肠肿瘤患者的临床资料——人口统计特征、手术细节、肿瘤信息、并发症及随访资料。

结果:男性患者共78例,平均肿瘤直径1.2 – 0.7 cm,病灶平均距离肛缘6.6– 2.3 cm,所有患者均全层完全切除且切缘阴性。3例患者出现术中并发症,20例患者有术后并发症。病理结果显示:神经内分泌肿瘤104例,GIST 35例,黑素瘤、淋巴瘤、平滑肌瘤各2例,脂肪瘤及鳞癌各1例。135例患者的随访时间为49.3 – 33.2个月。2例患者死亡,1例局部复发,1例患者术后出现直肠阴道瘘。剩余患者无局部复发、转移或大便失禁。

结论:TEM是经选择的罕见直肠肿瘤的有效治疗手段。其术后并发症发生率较低,其治疗效果令人满意。

简评

TEM专家共识指出,TEM可用于局部切除直肠神经内分泌瘤(G1-G2),GIST,肪瘤,平滑肌瘤等。直肠GIST常位于直肠中下段,淋巴结转移少见,这为其接受TEM切除提供了基础。

研究显示TEM对于经选择的罕见直肠肿瘤(GIST、神经内分泌肿瘤等)疗效较好,且术后并发症发生率较低。值得一提的是,本研究中12例患者行IM的新辅助治疗后也接受了TEM治疗,肿瘤的缩小为TEM创造条件,使得手术过程更加简单安全。然而该研究也指出,在术中出血、住院时间、短期手术效果评价等方面,新辅助治疗未表现出统计学意义,我们期待未来有更多的大样本、前瞻性随机对照研究来探究GIST新辅助治疗后,行TEM手术的价值。

(四川大学华西医院胃肠外科张波教授)

Fig-2  肿瘤类型


>>> 4、ESSD技术治疗起源于固有肌层的上消化道黏膜下肿瘤

Liu F, Zhang S, Ren W, et al.

南京大学鼓楼医院胃肠病科

Surg Endosc. 2017 Dec 20. PMID: 29264757, DOI:10.1007/s00464-017-5985-z.

背景与目的:我们开发了一种新型的内镜下浆膜下肿瘤切除术(ESSD)用于切除起源于固有肌层的上消化道黏膜下肿瘤。本研究的目的是评估该方法的有效性、安全性和临床效果。

方法:2016年10月和2017年3月间共有11例上消化道固有基层起源的黏膜下肿瘤患者接受ESSD治疗,ESSD技术包括6个主要步骤:(1)切开病变周围的黏膜及黏膜下层显露固有肌层;(2)由固有肌层向浆膜层方向进行缓慢连续注射;(3)切割固有肌层;(4)浆膜下注射使浆膜层进一步从固有肌层分离;(5)包括肌层起源肿瘤在内的粘膜、粘膜下层整块切除;(6)内镜技术封闭胃壁缺损。包括操作是否成功和操作相关不良事件等初步结果被统计分析。

结果:全部11例ESSD均成功完成。完整切除率为100%,平均手术时间为51min(22-76min),平均切除病灶大小为27(15-40)mm(15-40mm)。病理显示:胃肠道间质瘤(8/11)、异位胰腺(1/11)、错构瘤(1/11)、平滑肌瘤(1/11)。在2例在操作过程中发生小穿孔(分别4mm × 4mm和5 mm× 5mm)。所有穿孔和缺损均通过内镜技术成功闭合。无胃肠出血、腹膜炎、腹腔脓肿及其他不良反应发生。平均随访18w未见病变残留或复发(10-29w)。

结论:ESSD微创技术治疗起源于固有肌层的上消化道黏膜下肿瘤似乎是安全、有效的,该技术能够切除深部病变、提供准确的病理诊断、并保持浆膜的完整性。

简评

内镜技术的发展使众多患者免除了外科手术之苦,不仅仅是ESSD技术,甚至胃壁全层切除技术目前都已经在国内较大型医院开展并普及。作者采用ESSD技术治疗12例起源于固有肌层的上消化道黏膜下肿物获得成功这是可喜的。在临床实践中具体采用何种治疗方式要根据患者的具体病情(肿瘤的大小、部位、深度、合并症等)、医院的学科优势特长等因素综合考量。对于GIST而言,不管是腔镜、内镜还是手术,都要求肿瘤的完整切除勿破损。对于内镜下治疗来说,术前充分的医患沟通、术中充分的麻醉监护都非常重要,另外就是联合外科进行保驾,以备出血无法控制或穿孔缺损无法闭合时进行腹腔镜下辅助手术。技术永远都只是手段而已,不是目的。任何技术都不应该牺牲患者的安全和丢掉肿瘤根治的原则。

(空军总医院普通外科顾国利教授)


>>> 5、手术治疗十二指肠GIST的临床病理及预后特点

Shi HP, Huang ML, Wang ZQ, et al.

上海交通大学医学院附属瑞金医院外科,上海胃部肿瘤重点实验室

Dig Surg. 2017 Dec 12. PMID:29232679  DOI: 10.1159/000485140

背景与目的:十二指肠GIST在临床是稀有性导致其仅有有限的数据可用于管理和预后。我们回顾性分析十二指肠GIST的临床病理特点、手术治疗、辅助化疗和预后。

方法:选取20052月到201512月诊治的61例十二指肠GIST患者作为实验组,以126例小肠GIST作为对照组。使用Kaplan Meier计算生存分析。

结果:十二指肠GIST组的3年无复发/转移生存率和5年无复发/转移生存率与小肠GIST相似(P0.05)。61例十二指肠GIST患者中45例接受局部切除术、16例行胰十二指肠切除术。局部切除组的3年无复发/转移生存率和5年无复发/转移生存率与胰十二指肠切除组间无显著性差异(P0.05)。单因素分析表明包括手术入路、核分裂像、肿瘤大小和风险与无复发/转移生存率明显相关(秩和检验,p0.05)。多因素分析显示:核分裂像是复发/转移生存率低的独立因素。

结论:接受根治性手术的十二指肠GIST患者可以获得跟小肠GIST同样良好的预后。局部切除和胰十二指肠切除都是治疗十二指肠GIST的最优选择。

简评

十二指肠GIST临床少见,尚缺乏对其临床病理、手术化疗、预后等相关研究。瑞金医院外科对61例十二指肠GIST进行回顾性研究,并分析了其接受局部切除和胰十二指肠切除的的疗效。结论是可喜的。但是总体样本量仍较小,十二指肠的局部切除手术较小,而胰十二指肠切除的创伤较大,由此带来的并发症也较多。作者选取不同术式的适应症是否是因肿瘤临近十二指肠乳头处?手术具体方式的选择应该根据具体肿瘤的大小、部位、核分裂像、风险程度综合评定而选择。都应以保证肿瘤的完整切除为基本原则。而核分裂像是十二指肠GIST的独立预后因素。

(空军总医院普通外科顾国利教授)


>>> 6、高危GIST患者的伊马替尼辅助治疗:回顾性队列研究

Zhao R, Wang Y, Huang Y, et al.

华西医院胃肠外科

Sci Rep.2017 Dec 4;7(1):16834. doi: 10.1038/s41598-017-17266-5 IF 4.259

作者回顾性地分析了185例高危GIST患者,根据接受伊马替尼辅助治疗的时限分为四组,结果如下图所示:


<1年(A组)

n=90

1~2年(B组)

n=40

2~3年(C组)

n=30

>3年(D组)

n=25

P

mRFS(月)

44.3

62.1

86.8


P<0.001

mOS(月)

75.2

88.1

94.7


P=0.009

5RFS

15%

26%

83%

100%

P<0.001

5OS

64%

88%

88%

100%

P<0.001

多因素分析提示肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂数及辅助治疗时限是影响高危GIST患者预后的独立预后因素。作者建议对于体积较大,核分裂数高或非胃的GIST患者,推荐给予3年以上的伊马替尼辅助治疗。

简评

高危GIST的辅助治疗时限是个热门话题,从2009年的Z9001证实一年辅助治疗时限到2012SSGXVIII证实的三年辅助治疗时限,特别是今年ASCOPERSIST 5的长期结果出来后,好似一剂兴奋剂。看到华西医院的这项回顾性研究的题目就默默地猜测结果:服药时间越长的人,其RFSOS就越佳。看完全文,发现自己的猜测果然是正确的。但是也发现高危患者中有近50%的患者因为各种原因,辅助治疗的时间小于一年,5年的RFS只有15%,希望今年医保政策的覆盖,这类患者会减少。对于前三组患者的RFS曲线在停药后1年开始出现曲线就往下走的趋势,不觉奇怪。服药3年以上患者的5RFS可以保持100%的数值还是感到非常兴奋,其中有7例患者服用时间超过了5年,不知对于这些患者多长时限才合适。不禁又回到老话题上,高危GIST到底需要多长时间的辅助治疗,对于某些高危患者,3年的辅助治疗可能仍嫌不足,是否需要延长辅助治疗?可以期待的RCT研究有欧洲的SSGXXIIIMADGIST,但是最感兴趣的仍然是本土的FAITH研究,希望参与的中心能够尽快地通过伦理,积极地开展起来。

(复旦大学附属肿瘤医院胃外科周烨教授)


>>> 7、表现为囊性病变的巨大GIST:一例病例报告及文献回顾

Wang, L., Liu, L., Liu, Z., Tian, Y. & Lin, Z. WorldJ Surg Oncol 15, 220, doi:10.1186/s12957-017-1285-2 (2017).IF1.600.  吉林大学第二医院,胃肠科

背景:GISTs较少呈现为囊性病变。在此我们汇报一例74岁女性患者,其主要表现为囊性病变的巨大GIST

病例报告:肿瘤大小为10 cm× 15 cmCD117DOG-1,钙调蛋白阳性。对肿瘤实施完全的手术切除,没有行区域淋巴结清扫术。患者术后恢复顺利且无复发。

结论:本研究显示:囊性病变的GIST多为肝脏或者胰腺来源,肿瘤的免疫组化结果(CD117, DOG1及其他标志物)对GIST的诊断及治疗至关重要。

简评

以囊性病变为主要表现的GIST临床中较为少见,其较易与肝脏、胰腺和腹腔其他肿瘤混淆,应加以鉴别;但是当GIST较大时,肿瘤中心出现囊性坏死的情况也时有发生,诊断主要依靠病理学检查。

对于接受格列卫治疗的患者而言,肿瘤中心出现囊性变化,按CHOI标准,是治疗有效的表现。

(四川大学华西医院胃肠外科张波教授)

百家争鸣

>>> 1、抑制线粒体功能通过重塑GIST代谢表型提高imatinib疗效

Gerardo A. VitielloBenjaminD. MedinaShan Zeng,等

美国纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心外科

Clinical Cancer ResearchDOI:10.1158/1078-0432IF=9.619

作者在体外细胞和动物实验中发现,imatinib处理细胞后会降低葡萄糖摄取及糖酵解活性,并伴随众多线粒体酶(如Cox IIIIV)表达的上调,意味着线粒体氧化磷酸化功能增强。虽然单用线粒体抑制剂VLX600可通过促进糖酵解发挥一定抑瘤作用,但与imatinib单药比较,VLX600联合imatinib可通过阻止细胞周期逃逸和促凋亡而发挥协同抑瘤作用。但VLX600并非在所有细胞中均发挥抑制作用,可能原因是VLX600只能阻断部分线粒体功能,并且不同分子特征的GIST细胞对VLX600反应不同,均有待深入探讨。

简评

大家耳熟能详的Warburg效应至今仍处于鸡生蛋,蛋生鸡争论中,也正是这些争议才碰撞出科研进步的火花。代谢紊乱是众多肿瘤的共性,如何针对代谢异常制定治疗策略却鲜有报道。Imatinib在杀死部分细胞时伴随出现的线粒体氧化磷酸化功能增强,又可以维持残存细胞的生长,为imatinib耐药埋下伏笔,Imatinib联合线粒体功能抑制的治疗策略也顺势提出,便诞生出该CCR巨作。当然该文也有很多后续值得探讨的地方,譬如联合线粒体抑制剂的时间节点?如何判断哪些患者应该联合?等。打开该文,首先映入眼帘的是“CCR”,这可是我们做梦都想发的杂志,心想这绝对是这期的大boss了,哪想到我再次低估了这一小瘤种,后面还有更大大的boss等着。

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科高静副研究员)


>>> 2、基于GIST外泌体的蛋白质组学数据挖掘潜在诊断标志物

Safinur AtayDanielW. WilkeyMohammed Milhem,等

美国Kansas大学医学中心病理与实验医学系

Molecular & CellularProteomicsDOI: 10.1074/mcp.RA117.000267IF=6.540

摘要:作者从间质瘤细胞系中分离出外泌体,运用蛋白质谱方法鉴定出外泌体中的1060个蛋白,其中包括GIST的常见诊断分子(如KITCD34等)和GIST中表达的一些分子(如DPP4FHL1等)。此外,也证实体外细胞及患者血浆中分离出的外泌体中均携带与imatinib疗效相关的分子,如SPRY4SURF4PDE2A等。并且未发生转移患者外周血中外泌体浓度显著低于转移患者外泌体浓度,也可反映imatinib治疗效果。

简评

真心佩服老外对科研的态度,单从杂志的影响因子看,对很多中国人或许无吸引力,毕竟影响因子6分一定比5分好的观点愈演愈烈。154篇参考文献、7个主图和无数个补充图表组成了这篇文章,也的确是一篇好文,虽然里面存在不少瑕疵。对于这种组学研究,一定要提炼出某个结论为时尚早,更何况该文将外泌体与蛋白质组学结合一起,但研究结果提供的一些线索对后续深入探索很有帮助。譬如,文中提示患者未发生转移时,imatinib治疗后血浆外泌体浓度及外泌体中KITSPRY4表达显著低于治疗前,但在发生转移的患者中,imatinib治疗前后血浆外泌体浓度变化不大,且治疗后外泌体中KITSPRY4表达反而增加,这说明对于转移的患者来讲,外泌体可能不是很好的疗效监控marker,但研究外泌体促进肿瘤转移是个不错的方向,顺便给我们自己打打气。

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科高静副研究员)


>>> 3、胃肠间质瘤综合征分类

Gopie P, Mei L, Faber AC, et L.

Division of Hematology, Oncology and Palliative Care Rm 382, Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center, Richmond, United States.

Endocr Relat Cancer. 2017, pii: ERC-17-0329. doi:10.1530/ERC-17-0329.

摘要:KITPDGFRA基因突变约占全部胃肠间质瘤(GIST)的85-90%。在其余的10-15%GISTKIT/PDGFRA野生型GIST)中,可能存在SDHA/B/C/DBRAFNF1基因的突变。虽然这部分GIST大多为散发性的,目前已有不少报道显示上述基因的胚系突变可表现为家族性的GIST及其他相关的临床表现。对于这部分综合征相关的GIST,其分子改变、临床表现及治疗策略不尽相同。根据SDH(琥珀酰脱氢酶)复合物功能是否存在完整,可以大体分为无SDH功能缺陷的家族性GISTSDH功能缺陷的GIST。前者包括了KIT基因胚系突变相关GISTPDGFRA基因胚系突变相关GIST以及神经纤维瘤病-1型相关GIST;后者包括Carney三联征相关GISTCarney-Stratakis综合征相关GIST。具体的分类见下表:

类型

分子改变

中位发病年龄

性别倾向

组织学类型

部位

遗传学特征

临床特征

KIT胚系突变

KIT基因

40-50

未知

S>E

/小肠

AD/HP

ICC增生/动力障碍,皮肤色素沉着,散发非GIST肿瘤

PDGFRA胚系突变

PDGFRA基因

40-50

女>男

M/E>S

AD/HP

炎性纤维性息肉,胃肠道脂肪瘤,无ICC增生,巨手

NF-1相关

NF-1基因

49

未知

S>M

小肠

AD/HP

表现多变

牛奶咖啡斑,神经纤维瘤,雀斑,副神经节瘤,ICC增生/动力障碍

Carney三联征

SDHC启动子甲基化

~15

女>>男

E>S

未知

副神经节瘤,肺软骨瘤,肾上腺皮质腺瘤

Carney-Stratakis综合征

SDHx突变

~23

女>男

E>S

AD/IP

副神经节瘤

S:梭形细胞型,E:上皮细胞型,混合型

AD:常染色体显性遗传,HP:高外显,IP:不全外显

ICC:卡哈尔间质细胞

在治疗策略方面,KITPDGFRA胚系突变GIST对伊马替尼治疗的反应与相应体细胞突变的散发性GIST相似(原发耐药的PDGFRA D842V尚未报道过存在胚系突变)。NF-1相关GIST的预后及对伊马替尼治疗的反应在不同的报道中存在矛盾,有待进一步研究。SDH功能缺陷型GIST对伊马替尼治疗不敏感,这类GIST的显著特征是肿瘤生物学行为惰性,自然病程长,但往往伴有反常的早期转移及多病灶性生长,手术对这部份患者往往并非是根治性的,因此推荐仅用于存在合并症的情况下。另外由于这部分患者可能发病年龄较小,在后续的定期随访中,应使用MRI替代CT以减少放射损害。血/尿儿茶酚按有助于检出这部分患者可能合并的副神经节瘤。

简评

作者全面地总结了与综合征相关的GIST的分类。其实这也是一直困扰了我好久的一个问题,尤其是和野生型GIST相关的的这些综合征,虽然之前每次在阅读相关的文献时自以为搞清楚了,但是过了一段时间发现还是傻傻分不清楚,希望这次参与月评可以帮助自己记住这些略显生涩的综合征。其实,临床医师最为关心的还是这些综合征相关的GIST的治疗方面的问题,作者对治疗策略进行了很好的总结,我在作者的基础上再进一步精炼一下:无SDH功能缺陷的GIST中,KIT/PDGFRA胚系突变的GIST治疗同相应突变的散发性GIST(伊马替尼治疗往往有效),NF-1相关GIST治疗策略尚不明确;SDH功能缺陷的GIST,伊马替尼治疗不敏感,手术往往也非必须(随访就已足够?)。但是实际上,临床上很多SDH功能缺陷型GIST并非是通过综合征的表现得以诊断,而是在术后病理中得到证实。由此看来,今年更新的中国GIST诊疗专家共识中把SDHB免疫组化写入GIST病理规范还是具有一定意义,SDHB的表达不仅有助于病理科医生进行野生型GIST的鉴别诊断,也有助于临床医师对治疗策略进行合理的选择。

(上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科汪明教授)


>>> 4、两种分期系统,哪种更适用于胃GIST

Park CH, Kim GH, Lee BE, et al.

Department of Internal Medicine,Pusan National University School of Medicine, and Biomedical Research Institute Pusan National University Hospital, 179, Gudeok-ro, Seo-Gu, Busan 49241, South Korea.

BMC Gastroenterol. 2017 Dec6;17(1):141. DOI:10.1186/s12876-017-0705-7   IF:2.212

背景:胃肠道间质瘤(GIST)的预后受其解剖部位的影响;然而,关于胃间质瘤预后的报道很少。本研究的目的是评价根治性切除的胃间质瘤患者的长期预后,并比较两种分期系统(NIH共识标准和UICC/AJCC第七版TNM分期系统)对临床肿瘤复发的评价效果。

方法:选取20012月至20126月间釜山国立大学医院收治的手术切除的胃间质瘤病例145例,进行回顾性研究。分析复发情况和5年无复发生存 (RFS) 率。

结果:中位随访44个月(6-144个月)9(6.4%)患者复发。多因素分析显示,肿瘤体积(> 5厘米)、核分裂象(> 5/50HPF)和组织学上皮样细胞型/梭形细胞-上皮样细胞混合型与疾病复发有显著的相关性。总的5RFS率为93.4%。虽然统计学上没有显著差异(P=0.886),但UICC/AJCCTNM分期系统的各项指标都比NIH共识标准的低,提示UICC/AJCC TNM分期系统也许是一个更好的评价胃GIST复发情况的标准。

结论:可根治切除的胃间质瘤患者5RFS率很高。对于胃GIST患者的复发风险分类,UICC/AJCC TNM分期系统可能比NIH共识标准更有用。

简评

胃是GIST最常见的部位。该文对145例可根治切除的胃GIST进行回顾性分析,比较UICC/AJCC TNM分期和NIH共识两种复发危险分型方法对肿瘤复发的评价效果。本文涉及两个观点:一是胃GIST比非胃GIST预后好。这个观点并不新颖。二是采用了三种统计学模型探讨两种分期系统在评价胃GIST复发风险中的差别,结果认为UICC/AJCC TNM分期系统可能更有优势。实际上,NIH共识标准并不是一个分期系统,而是对原发GIST切除术后危险度的分级标准,是对于原发瘤的评估。就像对其他肿瘤一样,我们对GIST的预后评估也要同时考虑原发瘤的分级和患者的分期,并且往往分期更为重要,因为它包含对全身因素的考虑。并且,在这篇文章中,两种分期系统并无统计学差异。因此,这篇文章仅能提示我们,在评估GIST的复发风险时,要同时考虑原发瘤的复发危险度,同时也要考虑淋巴结转移、远处转移等因素。其实,我们大多数医生就是这样做的。

(天津肿瘤医院病理科孙燕教授)


>>> 5、上皮间质转化相关标记CD44SLUGN-cadherinVSIG1/GlycoproteinA34在胃肠间质瘤中矛盾的表达模式

Kövecsi A, Gurzu S, Szentirmay Z,et al.

Department of Pathology, University of Medicine and Pharmacy, Tirgu Mures 540139, Romania.

World J Gastrointest Oncol. 2017 Nov 15;9(11):436-443.  DOI:10.4251/wjgo.v9.i11.436.

目的:评价五个EMT/MET相关标志物在GISTs中的表达。

方法:在80GISTs中检测EMT相关抗体E-钙黏素,N-钙黏素,SLUGVSIG1CD44

结果:SLUGVSIG1CD44N-钙黏素的阳性率分别为88.75%83.75%36.25%10%。这些标记物与临床病理参数无明显相关性。远处转移的病例均可见SLUGVSIG1核阳性。胃肠道外的胃肠道间质瘤(e-GISTs)中VSIG1SLUG核阳性,而N-钙黏素和CD44罕见阳性。总生存期低主要与VSIG1阴性(P=0.01)SLUG/CD44核阳性有关。

结论:SLUG核表达上调以及VSIG1的缺失或胞浆-核转位可能诱导了GIST的侵袭性。SLUGVSIG1可能是活化的核转录因子。CD44可能也是GIST的独立预后因素,而N钙黏素不是。EMT/MET相关转录因子在GISTs演化中的作用还需要大数据来分析。本文首次探讨VSIG1GISTs中的免疫组化模式。

简评

EMT/MET与多种肿瘤的侵袭转移有关,在癌中的研究较多,但在GISTs中的研究较少。该文首次证明了EMT/MET相关标记物VSIG1GISTs中的作用及其与其他EMT/MET相关标记物的相关性,并提出:SLUG+/VSIG1-或核+/N-cadherin±/CD44±表达模式提示高危GISTs(高核分裂象、高Ki67和高复发危险度)。所有伴有远处转移的病例均为SLUG+/VSIG1+/N-cadherin±/CD44±模式,为探索GISTs侵袭转移提供了一个新的方向。该文采用了免疫组化染色评估相关标记物的表达,并注重细胞定位,发挥了免疫组化的优势,并与蛋白的功能(例如核转录因子)相联系。但是,如果能够从体内、外机制水平再做深入研究,结论会更有说服力。另外,该文仅进行了总体生存分析,没有进行无进展生存分析。因为样本例数较少,不可能对胃、非胃GIST以及e-GISTs分别进行生存分析。因此,该文的意义可能在于提示了一些研究方向,仍需更多、更大的研究来证实其结论。

(天津肿瘤医院病理科孙燕教授)


>>> 6、超声内镜引导下乙醇消融治疗胃间质瘤

Hernández-Ludeña L, ConsiglieriCF, Gornals JB.

西班牙巴塞罗那Bellvitge-IDIBELL大学医院消化内科内镜组

Rev Esp Enferm Dig. 2017 Dec22;110. doi: 10.17235/reed.2017.5361/2017. PMID: 29271220

摘要超声内镜引导下细针注射乙醇治疗一些囊肿和实体瘤已经被报道。然而,将这项技术用于治疗GIST的治疗尚不多见。选取适合的病例进行乙醇消融治疗是一种具有很低的不良事件率的治疗选择。

简评

酒精注射消融治疗实体瘤和囊肿在临床上是一个历史悠久的介入技术,在国内也广为开展。但是将其应用于胃部GIST的报道不多,作者对2例合并心血管疾病的超高龄胃部小GIST患者进行了超声内镜下酒精消融的尝试,疗效是可喜的。但是目前临床上将酒精注射消融技术应用于GIST的治疗尚无统一的专家共识和指南可以遵循。所以具体临床开展这项技术还要根据肿瘤的具体数量、部位、生长类型来综合评估和选择。作者所报道的2例患者有上消化道出血病史,但是是否是GIST引起的消化道出血的证据作者并未明确,而且对直径14mmGIST是否需要治疗以及对GIST进行穿刺活检这些都值得商榷。

(空军总医院普通外科顾国利教授)


>>> 7、一个新的受体酪氨酸激酶促进胃肠间质瘤的药物耐药发生

Sergei Boichuk , Aigul Galembikova, Svetlana Khaiboullina, et al.

Department of Pathology, Kazan State Medical University, Russia

Molecules 2017, 22, 2152;doi:10.3390/molecules22122152

研究针对未发生继发基因突变的GIST耐药机制进行体外研究,利用未合并kit基因继发突变的伊马替尼耐药的GIST T-1细胞系分析发现,伊马替尼对该细胞系耐药的原因是c-kit基因缺失与FGFR2α基因的表达,在给予FGFR抑制剂的情况下,T-1耐药细胞出现了细胞活性降低与诱导细胞凋亡现象,显著影响了该耐药细胞系体外生长速度;而未加入伊马替尼的GIST T-1细胞系对FGFR抑制剂未显示敏感性,更为重要的是,FGF通路的抑制重新恢复了伊马替尼对原耐药细胞的敏感性;此外,对比IM敏感细胞系,IM耐药细胞系对细胞毒药物更加缺乏敏感性,细胞毒药物的耐药机制与ABC相关转运蛋白的过表达无关,而可能与DNA损伤信号与修复基因的上调有关。研究结果表明GIST T-1R细胞系可用于开展FGFR抑制剂治疗耐药GIST作用的体内体外研究。

简评

Pubmed上来自俄罗斯的研究非常罕见,能做这样好的研究真是非常难得,要知道除了美国,全世界都缺乏稳定的GIST耐药细胞系,而耐药细胞系是开展耐药机制研究与新药研发非常重要的关键关节。毫无疑问,这是一篇非常好的研究,其所研究重点恰恰是我们一直悬而未解的疑问之一,即,除了Kit基因的继发突变,到底什么是GIST继发耐药的机制,这涉及近半数耐药患者面临的难题。而本项研究揭示的FGFR基因表达与IM耐药直接相关,更是与之前的来自美国的NGS研究显示FGFR基因融合可能是的四重野生型GIST耐药机制之一相得益彰。该数据非常有助于进一步探索FGFR抑制剂在耐药GIST中的应用前景。

我们也正在进行GIST耐药细胞系的构建,希望早日成功!

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授)


>>> 8、伊马替尼敏感的胃肠间质瘤的放射示踪剂18F-fluoronorimatinib的合成及体内外评效

Prause M, Niedermoser S, Wängler C, et al.

Molecular Imaging and Radiochemistry, Department ofClinical Radiology and Nuclear Medicine, Medical Faculty Mannheim of HeidelbergUniversity, Mannheim, Germany.

Nucl Med Biol. 2017, 57:1-11. doi:10.1016/j.nucmedbio.2017.11.004.

背景:胃肠间质瘤(GIST)虽然大多数对伊马替尼治疗有效,但是往往最终会发展为继发性耐药。基于PET技术的早期、无创的功能成像技术有助于检测肿瘤对伊马替尼治疗的敏感性和早期检出转移灶。

方法:作者合成一种18F标记的示踪剂,在体外检测其亲脂性、稳定性及生物活性(KIT结合力),并在荷瘤小鼠中进行体内评估。

结果:合成的18F-fluoronorimatinib显示高GIST细胞摄取率,并能够籍此鉴别伊马替尼敏感细胞株和伊马替尼耐药细胞株。体内实验显示这种新的合成物与既往的放射示踪剂所提供的肿瘤-背景比率相当。

结论:18F-fluoronorimatinib能够鉴别伊马替尼耐药和敏感突变,虽然在体内实验中肿瘤-背景比率较既往的放射示踪剂无明显改善,但是肝脏摄取明显减低,这有利于GIST的功能成像。

简评

对靶向药物耐药导致复发进展是GIST临床的一大难题。依赖传统影像学技术的检测手段往往只能在疾病快速进展期才能诊断。以18F标记的伊马替尼虽然在体外显示有效的放射化学活性,但是在体内应用中,由于在肝脏和小肠蓄积过多,影响了其作为放射示踪剂的应用。作者选用了伊马替尼的一种亲水性代谢产物NorimatinibNorimatinib具有和伊马替尼相似的生物学活性,但是由于亲脂性更低,因此不易在肝脏和小肠蓄积。最终作者完成了18F-fluoronorimatinib的合成,并通过体内外实验验证了其作为新的放射示踪剂的良好应用前景。本研究是GIST功能成像方面的一次积极的尝试,由于GIST的分子发病机制相对单一,伊马替尼靶向治疗高度有效,因此基于靶向KIT的功能成像在GIST研究中已经取得了很大的突破,我们期待未来在肿瘤功能成像领域看到更多的GIST方面的研究成果,并最终实现临床转化应用。

(上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科汪明教授)

文献综述

>>> 1、野生型胃肠间质瘤的治疗策略:与kit/PDGFRA突变GIST是否不同?

Toshirou Nishida

Department of Surgery, National CancerCenter Hospital, Tokyo, Japan

Transl Gastroenterol Hepatol2017;2:92

来自日本的著名GIST学者Nishida教授针对“Surgical Managementof Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the NationalInstitutes of Health Pediatric and Wildtype GIST Clinic. J Clin Oncol 2016”文章应邀进行了点评,阐述了野生型GIST的发病机制,包括SDHB缺陷、BRAF突变与NF-1GIST,并指出,对于真正的野生型GIST,针对Kit/PDGFRA基因的抑制很难起到效果,舒尼替尼、瑞戈非尼、帕唑帕尼发挥抗血管生成作用可发挥一定疗效,但最终针对不同发病机制的治疗是野生型GIST真正的药物治疗方向;Nishida教授认可文章中提出野生型GIST呈惰性发展,对原发性GIST采取保留器官功能的手术与复发的野生型GIST应推荐手术切除的观点是赞成的。

简评

首先季院长选择这篇文献邀请国际多位大家进行点评显示出领导的眼光真的很毒辣!这篇文章所针对的野生型GIST人群恰恰是最值得关注的患者群体,不仅在于该群体发病机制尚未完全破解,同时在治疗方面也与经典的kit/PDGFRA突变型GIST存在较大差异,对其深入分析非常有助于临床诊疗的个体化决策的制定。(不知列位觉得笔者这段马屁拍的是否到位?)

不过笔者对Nishida教授的一个观点还是持保留态度,即,野生型GIST均是呈惰性发展,这也是原文献的观点。笔者认为不能完全这样描述,野生型GIST中,SDHB缺陷型GISTNF-1GIST的确都是惰性发展,BRAF突变人群太少,无法证实,但临床中,的确有不少野生型GIST呈现出侵袭性非常强的恶性行为,可表现为骨转移、肺转移、淋巴结转移等少见现象,并且进展迅速,但这类人群并未能在发病机制得到确认,甚至NGS也无法找到突变基因,因此,对野生型GIST惰性生物学行为的观点,笔者认为暂时应保留在SDHB缺陷型GISTNF-1GIST范畴。

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授)


>>> 2、儿童胃肠道间质瘤:儿童罕见肿瘤转诊中心的价值

Pediatric gastrointestinal stromaltumors: a commentary on the value of referral clinics for rare pediatric tumors

Fernandez-Pineda,I, Rao BN; St Jude Children’s Research Hospital

TranslGastroenterol Hepatol. 2017 Nov21;2:96.  doi: 10.21037

摘要:这是杂志主编北肿院长季加孚教授邀请作者对JCO2016刊出文章《野生型GIST的外科治疗》一文的专题评论。(Surgical management of wild-type gastrointestinalstromal tumors: a report from the National Institutes of Health Pediatric andWildtype GIST Clinic. J Clin Oncol  2016:JCO2016686733)。幼年和青少年GIST罕见,仅占全部GIST发病的1.4%2.7%,胃GIST和女性比例多见,其临床表现、生物学行为和基因突变状态均与成人GIST明显不同,例如,仅10%的患儿KITPDGFRA突变阳性。由于野生型和儿童GIST罕见,也没有足够证据支持的治疗指引,2008年美国国立卫生院为此成立了专门诊疗中心。JCO的文章对来自诊疗中心的76例野生型或幼年GIST纳入分析。本组患者中,女性明显占多数,达76%,中位年龄21岁(12-32岁),多数为胃GIST,局部进展(侵犯邻近脏器和淋巴结转移)占12%。全组患者均接受了手术治疗,尽管仅47%转移性患者达到R0切除。全组10年无进展生存16.3%+/-5.5%, 预后负相关因素为核分裂像和合并转移。切缘和胃切除方式与生存无显著相关。与成人GIST相比,幼年病例进展较缓慢,呈现慢性过程,更倾向于局部复发。作者建议尽可能减少胃切除范围,尽量完成胃壁局部切除以利功能保留。文末作者高度评价了设立这样的罕见病中心的必要性。对于集中管理随访以及开展临床试验非常有帮助。

简评

本文为受邀评论文章,回顾了JCO发表的幼年GIST外科治疗的回顾性研究,同时指出设立这样的罕见病中心利于集中病例、规范治疗、系统随访和管理。文中介绍的幼年GSIT临床特点很有参考价值。由于暂时没有有效的靶向药物,患者年幼而多数肿瘤进展缓慢,因此外科治疗仍然是本类型GIST的首选治疗方案。上半年我们中心刚好碰到一例12岁的复发性幼年GIST,和文章介绍的临床特点非常类似,外院首诊11岁,胃原发,切除后1年,伊马替尼辅助治疗期间复发,胃窦浆膜面2处结节,我再次帮患儿做了远端胃切除,但没有发现淋巴结转移(0/)。随访半年暂时未发现再复发。

(中山大学一附院胃肠外科张信华教授)


>>> 3、关于外科手术在野生型胃肠道间质瘤治疗中的关键作用的理解

Kim BJ, Kays JK, Koniaris LG, et al.

Departmentof Surgery, Indiana University School of Medicine, EH-202, 545 Barnhill Drive,Indianapolis, IN 46202, USA.

Transl Gastroenterol Hepatol. 2017 Nov 15.  DOI: 10.21037/tgh.2017.11.03.

摘要:本文是一篇Editorial,从简要描述来自NationalInstitutes of HealthWeldon团队最近发表在Journalof Clinical Oncology的一项关于野生型胃肠道间质瘤(GIST)的外科治疗的研究报道出发,以文献回顾的方式介绍了野生型GIST的诊断、鉴别诊断、临床特征、亚型分类及治疗方式,以及外科手术在治疗野生型GIST中的重要作用。

简评

近年来,基因分析表明野生型GIST存在多种亚型,包括SDH缺陷型(含SDH A, B, C, D四个亚型)、BRAF突变型、NF1突变型、CBL突变型等。该文简要介绍了Weldon团队的研究结果,即手术治疗与野生型GIST术后患者无事件生存率(EFS)的相关性。发现野生型GIST的复发或进展与肿瘤的生物学特性有关,远处转移、核分裂象>5/50HPF可明显升高野生型GIST的复发及进展风险。而外科手术,显微镜下切缘阴性与否、胃切除方式与EFS并无明显相关性,该结果让胃肠外科医生觉得很无耐。但峰回路转,结果还发现:初次胃切除后行二次切除可明显降低患者的EFS。又因酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗野生型GIST的疗效欠佳,故手术切除仍在治疗野生型GIST中发挥着关键作用。而对于已发生转移的野生型GIST,没有明确有效的治疗策略及手术方案的相关证据,而减瘤手术的必要性及作用仍需进一步研究。由于野生型GIST独特的生物学特征,KIT/PDGFRA基因检测仍是诊断野生型GIST的重要手段,而可用于治疗野生型GIST的特效药物及治疗策略仍尚有待研究。

(南京医科大学第一附属医院普外科徐皓教授)


>>> 4、什么因素对进展期GIST的长期预后更加重要,肿瘤大小,基因型还是一两片伊马替尼?

Ostwal V, Ramaswamy A.

肿瘤内科,Tata Menmorial Centre, Mumbai,India

Transl Gastroenterol Hepatol. 2017;2:94.doi:10.21037/tgh.2017.11.08

目前有关伊马替尼治疗的晚期GIST患者的生物学,表现和长期生存的文献日益增多,EORTC-STBSG / AIGTG研究的最新结果是对该领域重要补充,该研究基于其研究人员十五年GIST的治疗经验,并记录了同期GIST治疗的进展。

我们分析相关研究后,认为在评估晚期GIST预后时,临床因素仍然十分重要;但在评估GIST生物学行为,我们还需要更多的努力及协作,对其进行深一步探讨。

简评

来自印度的这篇文章是对EORTC-STBSG / AIGTG研究的最新结果的评论,此前该研究的早期结果与SWOG S0033的结果,经MetaGIST小组的meta分析后,显示伊马替尼加量对于KITexon 9突变患者的PFS能够获益。

如今,经十年随访后的EORTC-STBSG / AIGTG研究结果依旧显示,伊马替尼加量能够改善KIT exon 9突变患者的PFS。在临床预后因素分析中,发现体能状况,KIT突变类型和肿瘤大小,与肿瘤的预后有关,较低的肿瘤负荷表现出更好的生存。

(四川大学华西医院胃肠外科张波教授)


>>> 5、GIST治疗新药进展

Emerging drugs forthe treatment of gastrointestinal stromal tumour.

Kasireddy V, von Mehren M. 美国Fox Chase Cancer Center

Expert Opin Emerg Drugs. 2017 Dec;22(4):317-329. doi: 10.1080. IF3.062

摘要:酪氨酸激酶抑制剂开启了GIST治疗新模式。但耐药问题无疑是进展期GIST治疗的巨大挑战。目前已有多个新药正在进行前期或临床试验,以克服GIST的耐药性。文章通过检索PubMed,综述了新药临床试验在GIST治疗中的应用。文章详细介绍了正在进行的研究和崛起的新药在治疗GIST中的应用,包括KITPDGFRA受体以及其下游信号通路抑制剂(mTORPIK3抑制剂),其他潜在靶点的抑制剂--ETV1 / MEKMETFGFRIGF1R,组蛋白去乙酰化酶抑制剂,热休克蛋白90抑制剂,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂以及免疫检查点抑制剂。结论:多个药物正在进行临床试验;其中能使伊马替尼耐药突变获益的,以及对舒尼替尼和瑞格非尼无效的新药最有可能成为新的治疗希望。GIST免疫治疗的作用仍在研究中。

简评

文章思路清晰,先探讨和解释目前已知的GIST原发耐药到继发耐药机制,再对已经获FDA批准的IMSURE三线药物评析,然后列举了所有GIST正在临床试验中的药物,并分类介绍。目前为止,最有希望的还是在2017ASCO惊艳亮相的BLU285,这个对已经上市的三药都耐药的活化环突变的高效抑制剂大家已经不陌生了。我们期待2018年能够尽快看到此药的批准上市吧。其他介绍的多个药物暂时都没有看到印象深刻的治疗预期,包括免疫治疗。倒是文末专家述评的观点有启发性。个人很认同作者提出的几个观点,摘录如下。目前SDH缺陷型GIST没有有效治疗药物,应该根据其临床过程区别对待。大部分进展缓慢、尤其是低龄的患者,可能不必要都进行药物试验治疗,反而适合单纯观察随访或者单纯手术治疗。此外,由于继发耐药的患者可能同时存在多个耐药突变,而不同的TKI只对某些继发突变有抑制作用。从理论上,针对优势耐药突变的不同靶向药交替而非从一线到三线再到其他药物试验的序贯使用,可能更合理,效果也更好,这是值得研究的方向。作者也非常期待液体活检的应用前景,以便早期发现继发耐药和更及时准确的监测治疗效应。最后,由于GIST突变负荷低,肿瘤内部淋巴细胞浸润少,作者并不看好免疫治疗在GIST的应用前景。

不得不说,作为一个外科医生,解读这篇文章真是流汗啊。但阅读的过程中发现收获还挺大。对药物治疗进展感兴趣的同道可以下载原文看看。

(中山大学一附院胃肠外科张信华教授)


>>> 6、综述:晚期GIST伊马替尼治疗后的二线和三线治疗

Shah K, Chan KKW, Ko YJ

多伦多大学Sunnybrook Odette肿瘤中心

Curr Oncol. 2017Dec;24(6):e531-e539. doi: 10.3747/co.24.3463. IF 2.048

关于伊马替尼一线治疗失败后的RCT临床研究,本文检索了多个数据库系统,包括Medline, EmbaseASCO的摘要,最终符合要求的共四个临床研究。舒尼替尼二线治疗的临床研究,提示对照安慰剂,舒尼替尼可以提高PFS,标准的二线治疗为舒尼替尼。另外有三个关于三线治疗的研究,分别是瑞格非尼的GRID研究,再次使用伊马替尼的RIGHT研究,尼洛替尼对照最佳支持治疗(可联合伊马替尼或舒尼替尼)的三线研究。前二个临床研究PFS都得到了统计学的差异,继而间接比较再次使用伊马替尼或瑞格非尼的三线治疗,PFSHR0.59,但是瑞格非尼的毒性反应率较高,任何级别的毒性反应的危险差为27.8%3级以上的毒性反应为19.5%。因瑞格非尼的PFS较高,建议三线治疗使用瑞格非尼。

简评

综合全文,二线治疗仍然是舒尼替尼,虽然二组的OS没有差异,但是安慰剂组的患者在进展后都交叉到了治疗组,从而导致了二组的OS没有差异。实际上GRID研究也是如此设计,从而导致PFS有差异,OS没有差异。对于三线治疗,瑞格非尼4.8个月的PFS明显高于再次使用伊马替尼的1.8个月,OS也有17.4个月,今年CFDA也批准了瑞格非尼的三线治疗适应证,但是每个月3万元的治疗费用对于患者及医师来说也实在有些压力,还是希望有慈善援助!

(复旦大学附属肿瘤医院胃外科周烨教授)

经典个案

>>> 1、GIST个案系列报道及目前诊疗技术探讨

Neil R.Sharma, Harishankar Gopakumar, Scott Harrison, et al.

Parkview Cancer Institute,Advanced Interventional Endoscopy and Endoscopic Oncology, GI Oncology Program,Indiana University, USA

J Gastrointest Cancer. 2017 Dec 1. doi:10.1007/s12029-017-0034-7

背景:空腔脏器从内到外分5层:粘膜层、粘膜肌层、粘膜下层、肌层和外膜,不同层次有不同的前体细胞,驱动不同类型肿瘤。例如,类癌起源于第三层;GIST通常起源于第四层,较少起源于第二层(低回声)。恶性者多见于大肿瘤(> 5 cm),边界不规则。虽然CTMRI能提供病灶的解剖学全貌,但不能准确区分胃肠道的层次,而这些超声探头可以回答(45)

超声内镜(EUS)和免疫组化染色技术日新月异,已经成为诊断和分期GIST的不可或缺的部分。EUS引导的细针活检(FNB)可以获取多量肿瘤组织,从而代替针吸活检(FNA),用于组织学分析、IHC确认和基因突变检测,进而指导个体化治疗。EUS引导的细针针吸活检(EUS-FNAB)目前认为是鉴别诊断GI肿瘤的最好方法,细针也可获取大量肿瘤组织,等同于CORE,甚至可以与腔镜获取的标本媲美。最近一项研究比较FNA对比EUS-FNB取样的优劣,研究提示这种新型刀叉样针尖的针芯活检(FNB)优势明显。

本文报道的10GIST病例来自20127月至20175月期间三级医院GI肿瘤专科,随访至今无复发。术前行EUS-FNAFNB活检,随后经腔镜手术切除证实。其中1例位于贲门、3例胃体、3例胃窦、3例胃底(这与报道的胃GIST75%来自胃体不一致)。失访1例,其他9例都在随访期间,2例因为肿瘤超过5cm给予伊马替尼辅助治疗。

简评

本文来自美国内镜外科医师,意图明确:既想说明EUS-FNB的优势,又想夸夸腔镜手术。对于<2cmGISTNCCN指南推荐采取保守观察,通常采用EUS或薄层断层扫描,如果存在超声探头下的不良预后因素,需要定期随访。而2~5cm之间的GIST如何处理,成为本文炫耀的焦点。腔镜手术的安全性和疗效好、复发率低、并发症少、住院时间短的优势证据越来越多,但是肿瘤部位、大小以及如何确定切除是否充分仍然是一项挑战,因为“tactilesensation”。而腔镜与内镜的“rendezvous”是最好的组合(laparoscopically assistedendoscopic resectionLAER),可以达到最小化侵袭程度,不言而喻,作者推荐LAER,本文10个病例都是EUS-FNB后腔镜手术的随访结果就是最好的例证。

不难发现,本文的病例基本都是低危险度分级患者,在此范围内展开如何“rendezvous”的讨论,个人认为治学严谨。“rendezvous”约会的意思,也可译作遇见。这是现代内镜外科发展以后的美丽邂逅,这样的遇见如果天时地利,一定可以赏心悦目。同时作者还提出了另一个问题,即“tactilesensation”,个人认为可以翻译成手感或者是术者的悟性,由此可见,这样的事情只有具有匠心的大师才能完成。

本文一个被忽视的问题值得同道们关注,即EUS下的肿瘤大小与手术标本的肿瘤大小不一致。其中例4的手术标本直径是5.3cm,而EUS测量结果为4.1cm,给危险度分级带来了困惑,按EUS的结果可以归为低度危险,而作者已经给予格列卫辅助治疗,值得商榷!

(解放军八一医院肿瘤中心刘秀峰教授)


>>> 2、表现为贫血的小儿GIST

Paola Cianci, Chiara Luini,Maddalena Marinoni

Pediatric Department, Ospedale F.Del Ponte, Via F. Del PonteVarese, Italy

DOI: 10.1080/08880018.2017.1396387

背景与目的:胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道肿瘤(胃肠)源自肌间神经节细胞(间质细胞的卡哈尔细胞),儿童和青少年非常罕见。最常见临床表现为急性或慢性,明显或隐匿性胃肠道出血,尽管这些肿瘤在10-30%的患者中是无症状的。我们报告一名11岁的缺铁性贫血的胃GIST女孩病例,因为其缺乏胃肠道症状和征及消化道出血证据,从而导致的诊断延迟。小儿GIST的生物学特征与成人GIST不同,与出血KITPDGFRA基因突变相比,很少出血突变小儿(<15%)与成人(> 90%)。最常见临床表现为急性或慢性,明显或隐匿性胃肠道出血。目前缺乏对该类人群的特殊的治疗指南,但普遍认为是需要接受手术干预的。

简评

一名11岁的患儿因为疲乏无力3月就诊,无消瘦、发热及其他消化道症状。没有家族消化道疾病史。体格检查:发现轻度的甲床和结膜苍白,无其他阳性体征。辅助检查:血常规提示缺铁性贫血,CRP正常,粪便隐血阴性。在院外接受3个月的抗缺铁性贫血治疗后,症状仍未好转,血红蛋白和铁蛋白水平进行性下降。因此,再入院治疗同样的并没有发现新的异常。在院期间患儿接受抗贫血的静脉治疗。在进一步的胃镜活检、CTPET检查中发现胃体粘膜下GIST及周围淋巴结转移。在接受了进行腹腔镜全胃切除术+腹腔动脉周围淋巴结及其分支动脉淋巴结清扫。术后病理:NF1 gene, KIT and PDGFRA 突变阴性,诊断为KIT野生型GIST。术后3月患儿缺铁性贫血纠正。这是一个很有意思的病例,GIST的也逐步被发现是由于多基因异常的疾病,因此也表现出了临床的多样性。对于少量消化道出血的患者,粪便隐血试验往往不能很好的发现。也提醒我们消化道内镜检查的在这类患者身上的重要性。

(福建协和医院胃肠外科周永健教授)


>>> 3、累及胃肠道外的NF1相关型多发胃肠道间质瘤

Segawa K, Sugita S, Sugawara T, etal.

Department of Surgical Pathology,Sapporo Medical University, School of Medicine, South 1, West 16, Chuo-ku,Sapporo, Hokkaido 060-8543, Japan.

Pathol Int. 2017 Dec 8.   DOI: 10.1111/pin.12620.     IF:1.465

摘要本文是一篇Letter to the Editor,报道了一例同时发生于十二指肠和膀胱的NF1相关型GIST,介绍了该病例的临床表现、诊断、鉴别诊断、免疫组化及基因突变结果,介绍了NF1相关型GIST与胃肠道外间质瘤(EGISTs)的临床病理特征。

简评

该文是文献报道的第二例NF1相关型EGISTNF1相关型GSIT通常多见于女性,非胃部位,且发病时常为多发;EGISTs约占全部GISTs5%-10%。该病例由于同时存在十二指肠和胃肠道外占位,故诊断时不易漏诊或误诊。如果遇到独立的EGISTs,诊断时一是要考虑到GIST的可能性;二是要注意充分与其他肿瘤鉴别。该例在诊断与鉴别诊断方面做了大量的免疫组化工作,诊断无异议。在分子检测方面,对KITPDGFRA的常见突变位点做了检测,结果未见突变。但遗憾的是,该病例未检测SDH/BRAF/RAS/NF1的突变情况。虽然基于患者NF1病史得出NF1相关型GIST的结论是有说服力的,但如果可以检测到NF1突变,那么对病例的展示会更完美;特别是如果在两个部位检测到同样的突变,不仅能使诊断更加确切,而且能在一定程度上说明肿瘤同源性,也就是胃肠道内外均为NF1相关型GIST

(天津肿瘤医院病理科孙燕教授)


>>> 4、胃肠间质瘤伊马替尼治疗后的少见表型-- ETV1 mRNA原位杂交诊断应用的病例报告

Gastrointestinal stromal tumor ofunusual phenotype after imatinib treatmentA case report and diagnosticutility of ETV1 mRNA in situ hybridization

Jung M, ParkSH, Jeon YK, et al. 首尔国立大学医院

Medicine (Baltimore). 2017 Dec;96(49):e9031. doi: 10.1097 IF:1.803)

摘要:报告了2例胃体GIST,术前穿刺病理证实GIST诊断,经过伊马替尼治疗后手术切除标本KITDOG1CD34转阴的少见病例,应用ETV1 mRNA原位杂交则对治疗前后标本均显示阳性,突变检测也均显示KIT 外显子11突变。由此显示了尽管靶向治疗后免疫组化表达缺失,但不影响ETV1检测对GIST诊断的价值。

简评

本文首次报道经过伊马替尼治疗后尽管免疫组化标记表达缺失,仍可以通过原位杂交检测ETV1以帮助确诊GIST文章。实际上,我个人感觉本文选择的两个病例验证该诊断方法体现的临床价值并不大,因为治疗前穿刺标本D0G-1CD117双阳性,突变检测阳性,确诊GIST已经完全足够。加上治疗后肿瘤退缩,符合GIST的治疗后改变。至于免疫组化表达缺失,其实临床并不少见,特别是治疗效应明显的患者。但文中提到的方法,确实对于诊断GIST有价值。这是对GIST病理诊断的有效补充。GIST病例ETV1 mRNA原位杂交阳性率约95%左右,敏感性和特异性稍低于DOG-1染色,个人认为,有助于鉴别临床疑诊GIST,而DOG-1染色阴性,KITPDGFRA野生型的罕见梭形细胞肿瘤。无论如何,作者为我们提供了诊断GIST的另外一个参考途径总是好的。

(中山大学一附院胃肠外科张信华教授)


>>> 5、一例双能CT诊断空肠GIST活动性出血的病例

Abdul Razik,KumbleS.Madhusudhan, AbhishekAggarwal,et al.

Department of Radio-diagnosis, All India Instituteof Medical Sciences, Ansari Nagar, India

Curr Probl Diagn Radiol. 2017 Oct 31. pii: S0363-0188(17)30271-2.doi: 10.1067/j.cpradiol.2017.10.008.


简评

本期GIST影像学内容是一篇个案报道,介绍了一例双能CT诊断空肠GIST活动性出血的病例。出血是GIST最常见症状之一,文中提及在一项涵盖4534GIST患者的系统性回顾分析中,出血是GIST最常见的症状,占比为30%。文章结合该个案总结了双能CT判断GIST出血的优势:第一,双能CT可计算获得虚拟平扫图像(VNC),从而取消常规平扫,降低了辐射剂量。第二,本病例CT平扫并未显示出血所致的腔内高密度(急性出血呈等密度),而通过增强碘图明确观察到了含碘造影剂漏出到肠腔内引起的高密度改变,从而做出更敏感的诊断。遗憾的是,活动性出血导致CT造影剂外漏属于罕见征象,故难以从统计数据上明确双能CT相对传统CT的优势,以及评价口服含碘造影剂充盈肠道的做法会否对这一征象的判断造成干扰。但无论如何,活动性出血导致CT造影剂外漏征象一旦出现,往往提示出血急而病情凶险,需外科积极处置。

影像小常识:双能CT和传统CT有何不同?传统CT是混合能量X线成像,通过X线穿过组织后衰减值的不同产生灰度对比,进而反映组织密度高低(HU值),但无法精确区分密度近似的组织成分(如碘、钙、出血等均表现为高密度);而双能CT通过双kV同步采集的设置,经计算获得单能量keV图像,提高图像分辨率的同时,还可通过物质分离技术测量某种基物质的含量,如碘、钙、脂肪、出血等,从而更精确的区分组织内部成分。

(北京大学肿瘤医院影像诊断科唐磊教授)


>>> 6、胃肠间质瘤脑转移:病例报道及文献综述

Mohamed Badri, Mohamed Chabaane, Ghassen Gader, etal.

El Manar-Tunis University, Faculty of medicine ofTunis, Burns and Trauma Center, Department of Neurosurgery, Ben Arous, Tunisia. 

Int J Surg Case Rep. 2017, 42:165-168. doi:10.1016/j.ijscr.2017.12.009. 

背景:胃肠间质瘤(GIST)颅内转移相当罕见,目前仅有零星的病例报道。

病例介绍:患者,男性,66岁。因头痛和呕吐就诊。体检发现运行动性小脑综合征表现。头颅CTMRI提示右侧小脑占位。肿瘤经枕下开颅完整切除。患者在术后2天出现急性腹痛,诊断为急性腹膜炎并接受再次手术。术中见一小肠肿瘤伴穿孔。术后病理诊断为小肠GIST脑转移。

讨论:GIST相对常见,但是其颅内转移极为罕见。GIST颅内转移通常为孤立性,且多发生于幕上,幕下转移少见。GIST的治疗原则主要是外科切除病灶。包括化疗和放疗在内的辅助治疗尚有争议。

结论:GIST常见的转移部位包括肝脏和腹膜。GIST脑转移极为罕见且预后差。外科手术切除仍是原发病灶和转移病灶的主要治疗手段。

简评

作者介绍了一例罕见的小肠GIST脑转移病例,这个病例的有趣之处在于患者并非因为小肠GIST的症状,而是中枢神经系统的症状就诊,在转移病灶接受手术切除后短短2天之后,小肠原发灶因为并发穿孔而得以诊断并治疗。考虑到GIST脑转移的发病率极其罕见,且该例GIST是上皮样细胞型的,也许当时病理科医生正为脑转移病灶的鉴别诊断头痛,收到这个小肠病灶时着实松了一口气(偷笑)。在术后的治疗上,作者选择了伊马替尼治疗+局部放射治疗,前者是针对小肠GIST的全身治疗,后者是针对脑转移灶的治疗。作者在讨论部分提到选择放疗的原因是伊马替尼无法有效通过血脑屏障。这点其实也在伊马替尼的药物说明书上得以体现。值得注意的是在2014年日本的一宗病例报道中提到,舒尼替尼显示较高的血脑屏障通透性,在动物实验中显示舒尼替尼在脑组织中的浓度显著高于血浆浓度,在那例报道中舒尼替尼治疗GIST脑转移也取得了满意的疗效。因此,舒尼替尼在治疗这类特殊部位的晚期GIST的适应症是否可以前移至一线值得我们思考。当然,由于GIST脑转移实在太罕见,要回答这个问题可能还是需要更多病例的积累。

(上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科汪明教授)


>>> 7、胰腺胃肠道外间质瘤:病例报告

Kwon HJ.

Department of Surgery,Kyungpook National University Chilgok Hospital, 807 Hoguk-ro, Buk-gu, Daegu41404, Korea.

Ann Hepatobiliary PancreatSurg. 2017 Nov 30. DOI: 10.14701/ahbps.2017.21.4.237.

本文是一篇病例报告,报道了一例罕见的起源于胰腺的胃肠道外间质瘤,介绍了该病例的诊断、鉴别诊断、手术治疗、术后常规病理、免疫组化、随访等结果,并进行了相关的文献回顾,介绍了胰腺胃肠道外间质瘤的临床病理特征。

简评

起源于胰腺的胃肠道外间质瘤(EGIST)发病率低,非常罕见,相关病例报告也很少。胰腺胃肠道外间质瘤在青年人与老年人中均可发生,常见的临床表现为腹部疼痛或不适、体重下降、疲劳等。该文报道的病例为十二指肠乳头旁区占位,术前在内镜超声引导下行穿刺活检,术前诊断为十二指肠间质瘤,未行术前治疗,直接行PPPD(保留幽门的胰十二指肠切除),肿瘤边缘与十二指肠界线清晰,侵及胰头。笔者猜想:该患者若行术前伊马替尼治疗,能否避免PPPD,仅行局部切除?术后病理:弥漫性梭形细胞,核分裂象为5/50HPFCD117CD34vimentin阳性,S-100desmin阴性,诊断为胰腺EGIST。该病例术前通过穿刺活检诊断为GIST,术后也通过病理及免疫组化进行了鉴别诊断,对术后诊断具有一定的说服力。但是,由于GIST的分子特征性表现,最新NCCN临床实践指南推荐基因检测应作为诊断GIST的常规手段,而遗憾的是该文所报道病例以及文献回顾中的病例均未能行基因检测。虽然术后免疫组化结果可作为诊断胰腺EGIST的有力证据,但如有基因检测结果支撑,该病例报道就将更加完美。

(南京医科大学第一附属医院普外科徐皓教授)


>>> 8、一例罕见的转移性GIST:病例报道及文献复习

Saraireh H, Tayyem O, AI Asad Oetal.

美国德州大学Galveston医学中心,内科

J Gastrointest Cancer. 2017 Dec 7. doi:10.1007/s12029-017-0037-4.

这篇病例报告了一例因颈部疼痛而就诊的男性患者,全身检查提示直肠膀胱窝占位伴有肝转移及骨转移的病例,经肝转移灶空心针穿刺显示为梭形细胞肿瘤,结合免疫组化CD117+),DOG1+),诊断为直肠膀胱窝GISTEGIST)伴肝转移,多发骨转移,即给予伊马替尼 400 mg口服,2个月后复查提示原发灶及转移灶均出现了PR。同时作者复习总结了既往发表的有关GIST伴有骨转移的38例患者,发现骨转移更多见于男性患者,常见于疾病的晚期,治疗仍推荐伊马替尼一线治疗。

简评

本文作者认为这例患者为EGIST,但是细CT,肿块和直肠肠壁分界不清,对于这部分患者,若有机会手术,可能发现此部位的肿块多起源于直肠或者是小肠,因而对于EGIST的诊断还是需要多加小心。这例患者在我们这里可能在术前还会对于穿刺组织加做基因检测,看看具体的基因突变类型,毕竟小肠GIST还是有c kit exon 9突变的可能,需要高剂量伊马替尼治疗。GIST的转移常见于肝和腹盆腔,骨转移少见,但是临床上仍可见到此类患者,就如作者所言,多见于疾病晚期,有时症状严重会推荐患者进行局部放疗进行减症。

(复旦大学附属肿瘤医院胃外科周烨教授)


>>> 9、胃肠间质瘤中的生长抑素受体亲和力:Ga-68扫描与肽受体放射性核素治疗的适应症

Arturo Loaiza-Bonilla , PaulaA. Bonilla-Reyes

Medicine, Hematology andOncology, Cancer Treatment Centers of America

Radionuclide Therapy. Cureus9(9): e1710. DOI 10.7759/cureus.1710

患者35岁男性,主因上腹痛就诊,CT提示肝右叶占位,PET提示肝右叶、咽后淋巴结、腰椎(L4)、骶骨翼高代谢灶,考虑恶性,肝占位穿刺活检提示梭形细胞肿瘤,SDHB表达不明确,ERG染色提示上皮细胞阳性但肿瘤细胞阴性表达,核分裂像9/50HPFCD117+DOG1+NIH病理诊断考虑SDHB缺失型上皮样GISTNGS未见所测基因panel的突变,在胚系突变检测(MAX, NF1,RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD,TMEM127, and VHL)中亦未发现突变基因。

经讨论诊断转移性SDHB缺陷型GIST,可能对TKI不敏感但呈惰性生物学行为,给予伊马替尼治疗,10周之后复查PET提示病灶增大同时SUV增加,讨论重新评估该肿瘤具有较强侵袭性,换用瑞戈非尼并联合denosumab治疗,瑞戈非尼治疗期间也联合了肝转移与淋巴结转移的放疗,复查PET显示肝转移与淋巴结转移出现SUV下降,但骨转移SUV增加,MDT讨论依据RECIST标准评估SD,并建议继续瑞戈非尼治疗,同时准备参加免疫检查点抑制剂的临床试验。

鉴于既往GIST中合并生长抑素受体表达的报道,为患者进行了Ga-68PET扫描,发现病灶中显示明显的生长抑素受体亲和力,同时,18F-FDG PET扫描同样显示了与Ga-68扫描的摄取。

作者认为Ga-68扫描与PRRT有可能成为治疗经慎重评估的TKI耐药、同时表现出SSTR亲和力的胃肠间质瘤。

简评

非常有意思的病例,不仅在于其显示出GIST病例中存在SSTR表现的个体,而从为类似的耐药病例提供全新的治疗选择,而且该病例直接使笔者联想到既往研究曾报道四重野生GIST中曾有MEN1基因突变的情况,这使得两种完全不同的疾病-GISTNET之间出现了越来越多的联系,异病同治的理念似乎在这两种疾病的治疗中出现了朦胧的可能。有时候发现科研也是一种有意思的事情,鼓励医者进行科研,或许兴趣的引导远远优于使用SCI论文与职称晋升挂钩的方式。笔者说这句话时腰也疼,尽管笔者也是这种不合理制度的直接受益者。

另外,该病例也让人惊诧于美国医疗与科研的保障,该患者接受的NGS与胚系检测、多次PET检查费用是非常昂贵的,不知是否都为免费的科研支持,如果是,那的确非常赞。在我们国内,对于有价值的个案开展进一步探索很难有通畅的科研支持渠道,笔者希望借这个病例的研究,在我院GCP中心申请立项专项基金,以支持临床医生针对特殊个案开展临床研究,希望能获得通过,也希望马云们能为中国的科研投点钱!

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授)


>>> 10、胃肠间质瘤中68Ga前列腺特异膜抗原的摄取

Tom Laurens, Fred Witjes, MartinGottardt,et al.

Department of Radiology and Nuclear Medicine, Radboud University Medica, the Netherlands

Clin Nucl Med. 2018 Jan;43(1):60-61. doi:10.1097/RLU.0000000000001902.

患者62岁男性,诊断前列腺癌,接受68Ga-PSMA PET/CT扫描,显示前列腺PSMA高摄取,同时检测到上腹部肿物伴PSMA中度不规则摄取(SUVmax8.4),增强CT显示12.2cm上腹部肿物,穿刺活检提示胃肠间质瘤,携带kit基因外显子11突变。

简评

这是月评一年来第二次看到GIST中出现PSMA的摄取了,这与本期GIST病例合并SSTR的摄取存在类似性,显示GIST中依旧存在生物学行为异常的多个亚组,PSMA的高摄取是否会对该外显子11突变的GIST生物学行为与TKI治疗疗效产生哪些影响,尚无人得知。在临床工作中,始终带着有色眼镜去看待每一个看似平常的病例,或许有助于发现更多线索,转化研究的名言“From bedside to bench, from benchto bedside!”从床边睡到长凳,累了,再从凳子上爬回床边!

(北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授)

本期点评专家:


解放军八一医院肿瘤内科                 

         刘秀峰 教授

四川大学华西医院胃肠外科

   张波 教授

复旦大学附属肿瘤医院胃肠外科

         周烨 教授

空军总医院普通外科                     

         顾国利 教授

福建协和医院胃肠外科                  

         周永健 教授

中山大学一附院胃肠外科               

         张信华 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科      

         汪明 教授

南京医科大学第一附属医院普外科

        徐皓 教授

天津肿瘤医院病理科                    

         孙燕 教授

北京大学肿瘤医院影像诊断科         

         唐磊 教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科      

         高静 副研究员

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科      

         李健 教授

(本期编辑:北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 刘丹)






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